Hiểu về vắc xin - từ những khái niệm cơ bản đến xu hướng phát triển trong tương lai (phần 2)

5. Tính an toàn và tác dụng phụ của vắc xin

Các vắc xin trước khi được cơ quan chức năng chấp thuận lưu hành trên thị trường, phải trải qua các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt trên hàng chục ngàn người tình nguyện, nhằm đảm bảo tính hiệu quả và an toàn. Các tác dụng phụ thường gặp được ghi nhận trong các báo cáo thử nghiệm lâm sàng. 

Các tác dụng phụ thường gặp như đau, đỏ và sưng tại chỗ tiêm; một số triệu chứng toàn thân như sốt, khó chịu và đau đầu; xảy ra trong 1–2 ngày đầu tiên sau tiêm, chứng tỏ cơ thể có đáp ứng miễn dịch tốt với vắc xin (hình 4). 6 ngày sau tiêm vắc xin sởi – quai bị – rubella, khoảng 10% trẻ dưới 12 tháng tuổi có thể sốt, phát ban và sốt co giật (1/3.000). 

Suy giảm miễn dịch và tiêm chủng. Hầu hết các loại vắc xin sử dụng hiện nay là vắc xin giải độc tố, vắc xin bất hoạt, vắc xin sống giảm độc lực, vắc xin chứa kháng nguyên polysaccharid... Do đó, hầu như chúng không có khả năng nhân đôi ở người và gây bệnh nên có thể sử dụng cho nhiều đối tượng, kể cả những người bị suy giảm miễn dịch. Tuy nhiên cần thận trọng khi tiêm vắc xin sống giảm độc lực, tái tổ hợp (như sốt vàng da, Varicella zoster, BCG, sởi) cho các đối tượng này.

Hình 4. Một số tác dụng phụ sau tiêm vắc xin

Giả thuyết về sự “quá tải kháng nguyên” 

Nhiều phụ huynh lo lắng vắc xin có thể “lấn át”, làm suy yếu hệ thống miễn dịch của con họ. Trong một cuộc khảo sát ở Hoa Kỳ, 23% phụ huynh đồng ý với quan điểm 'trẻ em được tiêm ngừa nhiều là tốt” và 25% lo ngại rằng hệ thống miễn dịch của con họ có thể bị suy yếu khi tiêm nhiều vắc xin - nhiều nghiên cứu đã phủ định quan điểm này. Vắc xin chỉ là một phần nhỏ trong các kháng nguyên mà trẻ tiếp xúc trong suốt cuộc đời: vi khuẩn, vi rút, phấn hoa, bụi... Nhiều nghiên cứu đã chứng minh trẻ em được tiêm vắc xin giảm nguy cơ nhiễm trùng hơn nhiều so với trẻ không tiêm.

Các tác dụng phụ hiếm gặp

Sốc phản vệ là tác dụng phụ hiếm gặp xảy ra sau khi tiêm vắc xin. Những người có tiền sử dị ứng với một số loại thức ăn hay thuốc nên tránh sử dụng các loại vắc xin có thành phần chứa những kháng nguyên này. Các tác dụng phụ rất hiếm của vắc xin thường không được phát hiện trong các thử nghiệm lâm sàng, mà được báo cáo khi sử dụng cho cộng đồng. Một vài tác dụng phụ hiếm gặp của vắc xin được báo cáo. Ví dụ: nguy cơ giảm tiểu cầu vô căn sau khi tiêm vắc xin sởi có thể xảy ra với tỷ lệ 1/24000 người. Tiếp tục đánh giá tính an toàn của vắc xin, phát hiện các tác dụng phụ hiếm gặp. 

6. Những thách thức đối với sự thành công của tiêm chủng

Điều kiện cơ sở hạ tầng yếu kém, thiếu kinh phí cho vắc xin ở các nước đang phát triển, phong trào chống vắc xin… là các thách thức cho sự thành công của tiêm chủng.

Khả năng tiếp cận với vắc xin. Thách thức lớn nhất để bảo vệ con người chống lại bệnh truyền nhiễm bằng tiêm chủng là khả năng tiếp cận với vắc xin ở một số nước trên thế giới. Phụ thuộc vào điều kiện cơ sở hạ tầng y tế (để cung cấp, bảo quản vắc xin), điều kiện tài chính để mua

vắc xin. Ví dụ, năm 2010, tỷ lệ bao phủ vắc xin bạch hầu, uốn ván, ho gà trên thế giới tăng từ 84% lên 86%. Tuy nhiên, tỷ lệ bao phủ này là gần 100% ở các nước phát triển và 0% ở một số nước đang phát triển. Đối với các nước nghèo nhất trên thế giới, The Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI) - Liên minh Toàn cầu về Vắc xin và Tiêm chủng cung cấp sự tài trợ giúp các nước này mở rộng khả năng tiếp cận với các loại vắc xin mới. Khoảng 14 triệu trẻ em không được tiêm bất kỳ loại vắc xin nào và 5,7 triệu trẻ em chỉ được tiêm một ít vắc xin năm 2019. Hầu hết các loại vắc xin phải được bảo quản ở 2–8 ° C, yêu cầu cơ sở hạ tầng phải có kho lạnh và dây chuyền vận chuyển lạnh để bảo quản, phân phối vắc xin trong điều kiện thích hợp; gặp hạn chế ở nhiều nước đang phát triển. Trình độ phát triển y tế cũng ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận vắc xin. Ví dụ vắc xin uống (vi rút Rota, bại liệt, tả) và vắc xin hít (vắc xin cúm sống giảm độc lực) dễ dàng sử dụng, trong khi hầu hết các loại vắc xin chủ yếu là tiêm, yêu cầu nhân viên y tế được đào tạo. 

Phong trào chống tiêm chủng

Hình 5. Phong trào chống vắc xin ngừa covid ở New Zealand

 Phong trào chống tiêm chủng ở một số quốc gia, đặc biệt là các nước phát triển (hình 5) đã ảnh hưởng đến tỷ lệ bao phủ vắc xin ở những nơi này, dẫn đến bùng phát các bệnh truyền nhiễm như sởi. 

Năm 2018, có 140.000 trường hợp tử vong do bệnh sởi trên toàn thế giới. Việc phát tán những thông tin bịa đặt, sai lệch về vắc xin trên mạng xã hội ngày càng gia tăng.

Tính khả thi về thương mại

Một số bệnh như sốt Rift Valley, Ebola, bệnh Marburg, dịch hạch, dịch tả thường bùng phát lẻ tẻ ở các nước đang phát triển, dân cư có mức sống thấp, khả năng tài chính để chi trả cho vắc xin thấp nên những bệnh này có tính khả thi về mặt thương mại thấp, ảnh hưởng đến sự đầu tư nghiên cứu phát triển vắc xin của các bệnh này. WHO và các nước phát triển như Hoa Kỳ và Châu Âu đã tăng cường đầu tư vào việc phát triển vắc xin cho trẻ mồ côi. Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) - Liên minh chống dịch được thành lập để tài trợ và thúc đẩy sự phát triển của vắc xin chống lại các mầm bệnh này.

Những thách thức về miễn dịch học

Hình 6. Cấu tạo vi rút HIV

Một số vi sinh vật gây bệnh có những thách thức về miễn dịch đối với việc phát triển các loại vắc xin mới. Ví dụ, virus HIV (hình 6) và viêm gan C có sự đa dạng di truyền, gây khó khăn cho việc xác định kháng nguyên để điều chế vắc xin. Với HIV, các kháng thể được tạo ra để chống lại virus, nhưng sự đột biến nhanh chóng của bộ gen virus giúp nó tránh các kháng thể này. Một số vắc xin HIV đang được nghiên cứu, kết quả cho thấy có thể tạo ra các phản ứng miễn dịch sinh kháng thể Ví dụ: vắc xin RV144 cho thấy khả năng bảo vệ 31%. Một số bệnh khác như lậu (Neisseria gonorrhoeae), giang mai (Treponema pallidum) vẫn chưa xác định được kháng nguyên cho các đáp ứng miễn dịch. Vắc xin sốt rét RTSS, đang được thử nghiệm chỉ cung cấp 30–40% khả năng bảo vệ. 

Một số phương pháp phòng bệnh sốt rét khác như chống véc tơ lây truyền: sử dụng muỗi biến đổi gen hoặc vi khuẩn Wolbachia để lây nhiễm muỗi và giảm khả năng mang ký sinh trùng của chúng; tránh muỗi đốt giúp giảm lây truyền ký sinh trùng sốt rét.

Mặc dù hơn 89% dân số thế giới được tiêm vắc xin BCG trong năm 2018, tuy nhiên lao vẫn là một bệnh gây gánh nặng toàn cầu đặt ra nhu cầu cấp thiết cần tìm vắc xin phòng lao hiệu quả hơn. Năm 2019, vắc xin lao mới, M72/AS01E (vắc xin bổ trợ AS01 có chứa kháng nguyên M. tuberculosis MTB32A và MTB39A), giúp hạn chế sự tiến triển thành bệnh lao với hiệu quả 50% trong 3 năm mang lại tia hy vọng cho việc kiểm soát bệnh lao có thể thành hiện thực trong tương lai.

7. Phát triển vắc xin trong tương lai

Hiện nay, một số bệnh cần có vắc xin để giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn cầu. Ví dụ: 

Vi khuẩn Streptococcus nhóm B (gây viêm màng não ở trẻ sơ sinh), virus hợp bào hô hấp RSV (Respiratory Syncytial Virus) và virus cytomegalo (CMV). Vắc xin chủng ngừa Streptococcus nhóm B đang được thử nghiệm tiêm chủng cho phụ nữ mang thai và cho con bú, với mục đích tạo kháng thể đi qua nhau thai truyền cho trẻ sơ sinh. RSV gây bệnh viêm đường hô hấp dưới, viêm tiểu phế quản ở trẻ sơ sinh và là nguyên nhân phổ biến nhất gây nhập viện, tử vong trên thế giới. Hiện nay, có hơn 60 loại vắc xin RSV đang trong giai đoạn thử lâm sàng. CMV là virus gây ra các bệnh bẩm sinh có di chứng lâu dài ở trẻ sơ sinh với tỷ lệ 15-20%, như mất thính giác, ảnh hưởng các dây thần kinh giác quan. Một nhóm vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện, đa kháng thuốc đang được nghiên cứu phát triển vắc xin mới như: Staphylococcus aureus,  Klebsiella spp. và Pseudomonas aeruginosa…

Công nghệ mới trong sản xuất vắc xin

Với công nghệ sản xuất vắc xin truyền thống, việc phát triển vắc xin mất đến hơn 10 nhưng

Các đại dịch như COVID-19 đã cho thấy sự cấp thiết đối với các công nghệ sản xuất vắc xin mới linh hoạt, nhanh chóng và hiệu quả để phát triển, sản xuất vắc xin.

Các công nghệ mới này bao gồm vắc xin vectơ vi rút và vắc xin dựa trên axit nucleic. Tế bào trình diện kháng nguyên ví dụ tế bào đuôi gai, vắc xin dựa trên lympho bào T và vectơ vi khuẩn cũng đang được nghiên cứu, nhưng vẫn còn ở giai đoạn đầu. Công nghệ vắc xin vectơ vi rút hay vắc xin dựa trên axit nucleic được xây dựng bằng cách sử dụng trình tự di truyền của mầm bệnh, do đó giúp rút ngắn thời gian nghiên cứu. Vắc xin vectơ vi rút dựa trên sự tái tổ hợp vi rút, trong đó bộ gen được thay đổi để biểu hiện kháng nguyên đích. Các kháng nguyên mầm bệnh kết hợp với các kích thích từ vector vi rút bắt chước lây nhiễm tự nhiên dẫn đến sự cảm ứng mạnh mẽ của dịch thể và tế bào gây đáp ứng miễn dịch mà không cần chất bổ trợ. Nhược điểm của vắc xin vectơ vi rút là khả năng miễn nhiễm đã có từ trước khi một vectơ như Human adenovirus được sử dụng thường gây nhiễm ở người. Điều này có thể được khắc phục bằng cách sử dụng các vectơ như adenovirus simian - không có khả năng tạo miễn dịch tồn tại từ trước ở người. 

Vắc xin dựa trên axit nucleic bao gồm ADN hoặc ARN mã hóa kháng nguyên đích, có khả năng 

tạo miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Ưu của những loại vắc xin này là chúng rất linh hoạt và nhanh chóng, dễ dàng thích nghi và sản xuất trong trường hợp mầm bệnh mới xuất hiện. Ví dụ, vắc xin dựa trên mRNA SARS-CoV-2 mRNA-1273 thử nghiệm lâm sàng chỉ 2 tháng sau khi chuỗi gen của SARS-CoV-2 được xác định (hình 7). Vắc xin ARN biến đổi nucleoside, bào chế dạng hạt nano là vắc xin SARS-CoV-2 đầu tiên được cấp phép lưu hành. Nhược điểm của loại vắc xin này là yêu cầu thiết bị tiêm hiện đại và dây chuyền lạnh bảo quản.

Hình 7. Vắc xin phòng ngừa SARS-CoV-2 sản xuất bằng công nghệ mARN

Với sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ bào chế thuốc, các dạng bào chế mới như liposome, 

các hạt nano protein, các hạt vô cơ, vi nhũ tương và các phức hợp kích thích miễn dịch được áp dụng trong sản xuất vắc xin. Các hạt nano protein giúp tối ưu hóa, tăng cường phản ứng miễn dịch đối với các vi sinh vật gây bệnh. Phương pháp microneedle, có ưu điểm cải thiện khả năng ổn định nhiệt, ít đau khi tiêm và dễ dàng đào thải 1 cách an toàn ra khỏi cơ thể. Vắc xin cúm bất hoạt được bào chế dạng microneedle có sự dung nạp tốt và sinh miễn dịch cao trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I. 

8. Kết luận 

Tiêm chủng bảo vệ con người khỏi các bệnh nhiễm có tỷ lệ tử vong cao trước đó, đặc biệt là trẻ em. Tiêm chủng đã đạt được nhiều thành công trên thế giới, giúp giảm tỷ lệ tử vong do vi sinh vật gây bệnh. Tuy nhiên vẫn tồn tại nhiều thách thức như: cơ sở hạ tầng yếu kém, người lao động có thu nhập thấp, nghèo đói ở một số quốc gia, phong trào chống vắc xin đã ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận vắc xin. Những thách thức về miễn dịch học (sự đa dạng di truyền, chưa xác định được kháng nguyên) đã cản trở việc tìm ra các vắc xin chống lại HIV, viêm gan C…

Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học, các công nghệ sản xuất vắc xin mới được áp dụng giúp thúc đẩy nghiên cứu các loại vắc xin mới được nhanh, an toàn và hiệu quả hơn. 

Sự hợp tác giữa các nhà khoa học và các cơ quan nghiên cứu, chính phủ các nước là cấp thiết trong sản xuất, phát triển vắc xin vì sức khỏe cộng đồng.

Tài liệu tham khảo: Pollard, Andrew J., and Else M. Bijker. "A guide to vaccinology: from basic principles to new developments." Nature Reviews Immunology 21.2 (2021): 83-100.